編者按：酶，是生命不可缺少的核心物質(zhì)?；蚓庉?、干細(xì)胞技術(shù)、靶向藥物……生命科學(xué)中的諸多關(guān)鍵技術(shù)和產(chǎn)品制造，都離不開酶。隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的快速發(fā)展，科學(xué)家們對(duì)酶的理解更深入，利用酶、改造酶，這種“綠色制造”，不僅能改善人類的生活，也開啟了設(shè)計(jì)生命的大門。本期瑞見將由瑞鵬資產(chǎn)張晨玥為您帶來酶行業(yè)整體分析。

瑞鵬資產(chǎn) 張晨玥

一、 酶的基本介紹

（一）酶的定義

酶是一類由細(xì)胞產(chǎn)生的生物大分子催化劑。酶的本質(zhì)是具有催化效能的蛋白質(zhì)，它們的空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜而多樣。當(dāng)一種物質(zhì)需要轉(zhuǎn)化為另一種物質(zhì)時(shí)，有時(shí)需要先達(dá)到一個(gè)很高的能量級(jí)別，有的化學(xué)反應(yīng)因?yàn)樾枰竭^這個(gè)像高山一樣的能級(jí)，遂“望而卻步”或“緩緩而行”；而大自然會(huì)使用酶來削低這座山的高度，加速轉(zhuǎn)化過程，科學(xué)家們稱它為“生物催化”。目前已知的酶可以催化超過數(shù)千種生化反應(yīng)。正因?yàn)橛忻傅拇嬖?，生物才能進(jìn)行生長(zhǎng)、代謝、發(fā)育、繁殖等生命活動(dòng)。

圖一 酶分子結(jié)構(gòu)圖

（二）酶的特點(diǎn)

酶作為生物催化劑，作用條件溫和、催化效率高、專一性強(qiáng)。而一般化學(xué)反應(yīng)具有高溫、高壓、耗水、反應(yīng)條件苛刻等特點(diǎn)，存在資金投入多、資源消耗大以及環(huán)境污染嚴(yán)重等缺點(diǎn)。相較于傳統(tǒng)化學(xué)反應(yīng)使用的催化劑（如：金屬催化劑），酶具有以下特點(diǎn)：

1、效率高：酶催化相較于非酶催化反應(yīng)通常具有更高的反應(yīng)效率，其原因在于酶能夠更大程度的降低反應(yīng)活化能，酶與化學(xué)催化劑相比，催化效率通常高1000萬—10萬億倍。例如，一份淀粉酶能催化一百萬份淀粉，把淀粉分解為麥芽糖。過氧化氫酶的催化效率比一般非生物催化劑高一千萬倍；蔗糖酶把蔗糖分解成葡萄糖和果糖，比強(qiáng)酸高兩千億倍，所以在細(xì)胞里的酶數(shù)量雖然不多，但催化效率卻極高。

2、專一性強(qiáng)：大部分酶具有絕對(duì)專一性，只能催化一種反應(yīng)、合成一種產(chǎn)物。

3、反應(yīng)條件溫和：一般的化學(xué)催化劑常常需要高溫、高壓、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等劇烈條件，酶促反應(yīng)通常在常溫常壓條件下進(jìn)行，可降低工藝能耗。

酶作為生物催化劑，酶蛋白介導(dǎo)的生化反應(yīng)具有條件溫和、綠色環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)。然而相比化學(xué)催化劑，天然酶能催化的反應(yīng)類型較少，功能的局限性制約了它在生物制造領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用.

圖二 酶的催化作用原理圖

（三）應(yīng)用場(chǎng)景

酶在人們的日常生活和現(xiàn)代工業(yè)中具有重要作用。

我們的日常生活離不開酶。比如，醬油、醋、茶葉的發(fā)酵，在醬油釀造中，通過微生物所產(chǎn)生的酶，加速完成了蛋白質(zhì)水解、淀粉糖化、有機(jī)酸發(fā)酵等各類生化反應(yīng)；豆瓣醬、醋、腐乳、酸奶等的生產(chǎn)，離不開各種微生物中的酶。再比如洗衣粉也離不開酶。衣物上常見的污漬，比如奶、蛋、果汁、汗?jié)n都含有蛋白質(zhì)，很難被表面活性劑或其他助洗劑分解去除。只有在其中添加蛋白酶，把污垢中的蛋白質(zhì)先分解成可溶性的肽或氨基酸，才能讓衣服干凈如新。

對(duì)現(xiàn)代工業(yè)而言，酶，也是綠色生物制造的核心“芯片”。由于酶具有高催化效率、高度的專一性、作用條件溫和、可生物降解等優(yōu)點(diǎn)，在工業(yè)制造中可減少原料和能源的消耗，降低廢棄物的排放，具有綠色制造和可持續(xù)發(fā)展的典型特征。與石化路線相比，酶制劑應(yīng)用于不同行業(yè)可平均節(jié)能減排30%–50%，未來潛力將達(dá)到50%–70%，這對(duì)工業(yè)基礎(chǔ)原材料的化石原料路線替代、高能耗高物耗高排放工藝路線替代以及傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)升級(jí)，將產(chǎn)生重要的推動(dòng)作用。

例如，藥廠用特定的合成酶來合成抗生素；纖維素被纖維素酶分解后進(jìn)行發(fā)酵生產(chǎn)生物燃料。在科學(xué)研究中，基因操作的“分子剪刀”“縫合器”與“精準(zhǔn)編輯器”本質(zhì)都是酶；塑料垃圾也可以找到或者改造出對(duì)應(yīng)的高效酶使其完全降解，這樣的例子舉不勝舉。有研究表明，工業(yè)生產(chǎn)中平均每使用1公斤酶制劑，能夠減少100公斤的二氧化碳排放，而生產(chǎn)1公斤酶制劑，平均產(chǎn)生的碳排放量不足10公斤——這為“碳達(dá)峰”“碳中和”的到來提供了良好的解決方案。

圖3 酶在不同行業(yè)中應(yīng)用的減碳效果

二、市場(chǎng)情況

（一）市場(chǎng)空間

2023年，全球酶制劑市場(chǎng)規(guī)模為128億美元，預(yù)計(jì)到2028年其規(guī)模將達(dá)到178億美元。

圖4 全球酶制劑市場(chǎng)規(guī)模

在市場(chǎng)需求擴(kuò)大和政策利好的雙重刺激下，我國酶制劑產(chǎn)量持續(xù)擴(kuò)大。根據(jù)中國生物發(fā)酵產(chǎn)業(yè)協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)，我國酶制劑產(chǎn)量從2010年的77.5萬標(biāo)噸增加至2020年的167萬標(biāo)噸，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)8.0%。據(jù)此估計(jì)，2024年我國酶制劑產(chǎn)量將達(dá)到227萬標(biāo)噸。

（二）重點(diǎn)企業(yè)

國際巨頭如諾維信，2023年收入為25.99億美元。諾維信從微細(xì)菌、真菌等生物中提取酶，以米曲霉菌最為常用。諾維信的酶制劑覆蓋30多個(gè)行業(yè)，如用于家庭護(hù)理的纖維素酶、用于農(nóng)牧行業(yè)的蛋白水解酶、用于食品行業(yè)的天冬氨酸酶、用于碳捕捉的碳酸酐酶等。利用碳酸酐酶捕捉煙道廢氣中的碳，捕捉率達(dá)90%、可產(chǎn)生純度不低于99.95%的二氧化碳，成本與傳統(tǒng)方法相當(dāng)或更低。

國內(nèi)優(yōu)秀酶制劑公司如蔚藍(lán)生物，其酶制劑主要有三大應(yīng)用領(lǐng)域：飼料酶，主要包括植酸酶、木聚糖酶、纖維素酶、葡萄糖氧化酶以及復(fù)合酶等；工業(yè)酶，主要包括纖維素酶、木聚糖酶等；食品酶，主要包括葡萄糖氧化酶、葡萄糖轉(zhuǎn)苷酶等。蔚藍(lán)生物2022年收入11.6億元，總毛利率和凈利率分別為43.2%和6.0%，而從蔚藍(lán)生物的財(cái)報(bào)看，酶制劑產(chǎn)品的單價(jià)在2萬元/噸–6萬元/噸不等。

表1 國內(nèi)酶制劑行業(yè)企業(yè)基本情況表

三、行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀

（一）技術(shù)難點(diǎn)

1、技術(shù)及專利保護(hù)：酶行業(yè)屬于知識(shí)密集型的高科技行業(yè)，涉及分子生物學(xué)、微生物學(xué)、生物工程(包括代謝工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等)等多種復(fù)雜的生物學(xué)科。因此，酶制劑、微生態(tài)行業(yè)對(duì)技術(shù)水平的要求較高，研發(fā)實(shí)力對(duì)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)至關(guān)重要。在酶制劑領(lǐng)域，企業(yè)一般通過專利和技術(shù)秘密等各種措施對(duì)核心技術(shù)進(jìn)行封閉式保護(hù),競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手很難通過正當(dāng)手段引進(jìn)。

2、量產(chǎn)放大：酶制劑、通過酶催化產(chǎn)品的生產(chǎn)在小試完成后，還要進(jìn)行中試及量產(chǎn)放大。當(dāng)具備特定用途的新基因或菌種被篩選出來之后，下一步的挑戰(zhàn)則是通過優(yōu)化發(fā)酵工藝來提高發(fā)酵產(chǎn)量，并通過完善后處理工藝來提高收率。生產(chǎn)工藝水平的提升需要長(zhǎng)時(shí)間的摸索和積累。對(duì)于新進(jìn)入酶制劑的企業(yè)來說，獲取特定的基因或合適的菌種是第一步，而短時(shí)期內(nèi)掌握高效率的發(fā)酵工藝和后處理技術(shù)則是產(chǎn)品商業(yè)化的巨大挑戰(zhàn)。

3、客戶需求：合成生物學(xué)公司或酶制劑公司往往由具有深厚科研背景的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)組建，這使得公司在技術(shù)開發(fā)上具有創(chuàng)新性和前沿性。然而，由于科研人員可能缺乏對(duì)產(chǎn)業(yè)需求的深入理解，導(dǎo)致研發(fā)的產(chǎn)品或技術(shù)難以滿足下游客戶的實(shí)際應(yīng)用需求。同時(shí)，在酶等產(chǎn)品在推向市場(chǎng)時(shí)，可能需要下游客戶對(duì)現(xiàn)有的生產(chǎn)線和設(shè)備進(jìn)行大規(guī)模的改造或升級(jí)。這種改造不僅成本高昂，還可能涉及到生產(chǎn)流程的根本性改變，增加了客戶的接受壁壘。

（二）與國外差異

目前，國內(nèi)酶制劑企業(yè)主要生產(chǎn)淀粉酶、糖化酶等傳統(tǒng)酶制劑。隨著技術(shù)水平的不斷提高，部分技術(shù)領(lǐng)先的國內(nèi)酶制劑企業(yè)逐步打破跨國企業(yè)擁有的新菌種、新基因等核心技術(shù)壁壘。然而，國內(nèi)酶制劑企業(yè)與世界領(lǐng)先的諾維信、杜邦、帝斯曼等公司在規(guī)模表達(dá)系統(tǒng)的開發(fā)及保護(hù)、蛋白質(zhì)工程改造、發(fā)酵工藝等方面仍有差距。具體而言：

• 國際大型酶制劑公司將規(guī)模表達(dá)系統(tǒng)視為最核心的競(jìng)爭(zhēng)力，持續(xù)投入巨資開發(fā)和保護(hù)，打造了從細(xì)菌到真菌等一系列受專利和商業(yè)機(jī)密雙重保護(hù)的專屬表達(dá)系統(tǒng)。

• 國際頂尖酶制劑公司通過蛋白質(zhì)工程改造，提高酶的耐溫性、耐酸性、耐蛋白酶特性和酶活等性能，并開發(fā)出飽和突變、分子進(jìn)化等蛋白質(zhì)工程改造技術(shù)。許多酶產(chǎn)品通過專利保護(hù)其改造后的關(guān)鍵殘基突變形成壁壘。

• 國際大型酶制劑公司經(jīng)過多年積累，發(fā)酵工藝已達(dá)到很高水平，建設(shè)了全自動(dòng)化生產(chǎn)車間，配備有全自動(dòng)的發(fā)酵和提取設(shè)備、檢測(cè)儀器及軟件控制系統(tǒng)。

在傳統(tǒng)酶制劑領(lǐng)域，供給上已呈現(xiàn)同質(zhì)化嚴(yán)重、技術(shù)含量較低、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈、產(chǎn)能過剩的現(xiàn)象。在新型生物酶領(lǐng)域，跨國企業(yè)擁有的新菌種、新基因等核心技術(shù)壁壘逐步被國內(nèi)企業(yè)打破。隨著技術(shù)水平的快速發(fā)展，國內(nèi)企業(yè)陸續(xù)開發(fā)出了很多新的酶制劑產(chǎn)品并成功應(yīng)用到多個(gè)領(lǐng)域。

（三）未來發(fā)展方向

雖然天然酶資源豐富，但它們能催化的反應(yīng)與工業(yè)上的需求仍存在差距。科學(xué)家們也在不斷地學(xué)習(xí)自然，創(chuàng)制滿足特定需求的人工酶。為了滿足生物制造業(yè)的高效能、高強(qiáng)度、操作柔性的要求，工業(yè)酶應(yīng)具有優(yōu)異的酸堿、溫度、離子強(qiáng)度、有機(jī)溶劑及底物耐受性能，能夠在較寬的過程參數(shù)下發(fā)揮催化作用。因此，理解工業(yè)環(huán)境下酶的催化行為，并開展適應(yīng)性改造，使其發(fā)揮最大催化潛力，成為亟須破解的瓶頸。

為此，科學(xué)家們發(fā)展了酶工程技術(shù)，將酶分子進(jìn)行改造與重新設(shè)計(jì)，從而改善酶的性能，使其能夠用于工業(yè)環(huán)境。該領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物FrancesH.Arnold創(chuàng)立了模擬自然的定向進(jìn)化方法，也因此項(xiàng)技術(shù)的發(fā)明獲得了2018年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。定向進(jìn)化在眾多酶的改造上取得了重大成功，例如，重要的一線降血糖藥物西格列汀就是由人工改造的酶所合成。

對(duì)酶的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，使人們能夠從結(jié)構(gòu)的角度理解酶的功能，分子動(dòng)力學(xué)模擬為酶催化的動(dòng)態(tài)過程提供信息，而人工智能技術(shù)則可對(duì)酶分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)。這些技術(shù)的結(jié)合，使科學(xué)家們能夠以更精巧的方式對(duì)酶進(jìn)行設(shè)計(jì)。例如，中科院微生物所的研究人員即利用多尺度計(jì)算酶設(shè)計(jì)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了系列手性氨基酸的大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。但在酶的結(jié)構(gòu)與功能的生物物理機(jī)制尚未被完全解析的情況下，設(shè)計(jì)高性能的酶仍存在巨大的挑戰(zhàn)。

目前，天然酶與人工酶一起實(shí)現(xiàn)了眾多高價(jià)值產(chǎn)品的生物合成，生物催化正處于第三次發(fā)展浪潮中，酶改造的進(jìn)程也在大幅加快。可以預(yù)見，隨著人們對(duì)酶結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系認(rèn)識(shí)的不斷深入，以及人工智能的迅速發(fā)展，酶的設(shè)計(jì)與合成將更為快速、理性、精準(zhǔn)，酶催化功能改善的幅度和范圍也將進(jìn)一步拓展。酶的綠色與可持續(xù)的特征將進(jìn)一步凸顯，助力我們享受更美好的生活。